2006年，因获得雅虎搜星比赛冯小刚组冠军而进入演艺圈  ；同年，在冯小刚执导的广告片《跪族篇》中担任女主角。2011年，因在古装剧《新还珠格格》中饰演晴儿一角而被观众认识  。2013年，凭借古装剧《陆贞传奇》获得更多关注。2014年10月，在第10届金鹰电视艺术节举办的投票活动中被选为“金鹰女神”；12月，凭借都市爱情剧《杉杉来了》获得第5届国剧盛典内地最具人气女演员奖；同年，成立海润传媒赵丽颖工作室。

2015年，主演的仙侠剧《花千骨》打破中国内地周播剧收视纪录  ，而其个人则凭借该剧先后获得第6届澳门国际电视节金莲花最佳女主角奖、第6届国剧盛典最具收视号召力演员奖、第22届上海电视节白玉兰奖最佳女主角奖提名、第28届中国电视金鹰奖观众喜爱的女演员奖 。2017年，凭借电影《乘风破浪》获得第24届北京大学生电影节最受大学生欢迎女演员奖 ；同年主演的古装剧《楚乔传》成为中国内地首部在播期间网络播放量突破400亿次的电视剧  。2018年，主演的都市剧《你和我的倾城时光》播出 。2019年5月，凭借古装剧《知否知否应是绿肥红瘦》获得第25届上海电视节白玉兰奖最佳女演员提名。