2006年，佟丽娅因出演情感剧《新不了情》而踏入演艺圈  。2008年，她因在古装剧《母仪天下》中饰演赵飞燕而崭露头角。2011年开始，佟丽娅凭借穿越剧《宫锁心玉》、爱情剧《北京爱情故事》获得更多关注 ；并义务出任锡伯族形象大使  。2014年，她凭借家庭剧《断奶》获得第13届华鼎奖中国百强电视剧最佳女演员奖  。

2016年，佟丽娅凭借现代剧《平凡的世界》获得第19届华鼎奖中国当代题材电视剧最佳女演员和第28届中国电视金鹰奖观众喜爱的女演员奖。2018年，获得“中国电视好演员”绿宝石女演员奖 ；其主演的爱情片《超时空同居》则位居国产电影年度票房前十  ，她也凭借该片获得了第17届中国电影华表奖优秀女演员提名 。2019年4月28日，佟丽娅获得了北京大学生电影节最受欢迎女演员奖  。2020年，参与演唱文艺界抗击冠状病毒肺炎疫情主题歌曲《坚信爱会赢》。